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新版GMP各章节重点问题解读—第九章:生产管理

2019-03-22 来源:天地恒一 点击:363

 文章来源:蒲公英

生产管理指从人员、物料、设备等资源到最终产品的转换过程中所进行的组织、计划与控制。它是制造型企业一切管理的基础,是创造价值的关键环节。

药品生产是一个以工序为基础的连续过程,任何一个工序影响产品质?#24247;?#20027;要因素(制造产品的人员、所用的设备、物料、制造产品所采用的方法、制造环境)出现波动,必然引起中间产品及最终产品质?#24247;?#27874;动。
    因此,不仅要求最终产品符合质量标准,而且整个生产过程也必须符合GMP的要求。在药品生产过程中,把工艺技术管理、批次/批号管理、产量与物料平衡检查、卫生管理、标识管理、偏差管理等作为重点,采取各种?#34892;?#25514;施,防止污染、混淆和人为差错,确保药品生产的安全,确保药品的质量,是药品GMP的核心所在。
    与98版相比,新版GMP将原卫生管理的内容纳入了生产管理之中,对生产过程中的生产操作、包?#23433;?#20316;提出了更具体?#30446;?#21046;要求,以利于对污染与交叉污染、差错的预防。进一步规?#35835;?#29983;产相关文件、物料平衡、批记录填?#30784;?#29983;产批次划分与批号编制等防止差错、防止污染和混淆的措施。
(一)原则
    与新版GMP第五条、第一百五十二条、第一百六十八条相呼应,第一百八十四条对药品生产管理提出了总的管理要求。?#24247;?#20102;药品生产企业必须严格?#30784;?#33647;品生产许可证》中的“生产地址和生产范围”组织生产,必须依据取得《药品注册批件》时的注册生产工艺,编制工?#23637;?#31243;和(生产和包装)操作规程并进行操作,对操作进行记录。?#21592;?#20813;不在批准的生产地址组织生产、超出许可生产范围进行生产,避免工艺变更不申报、任意变更生产批量及包装?#38382;?#19982;规格等严重违规现象的发生。
    我们在严格执行GMP的同时,生产操作也要符合《中国药典》的相关规定。
    按2015年版《中国药典》(一部)的要求,中药制剂?#35835;?#26102;,一定要用中药材经过炮制后的饮片?#35835;稀?/span>
    在药品制剂生产?#35835;?#26102;,一般无需折干、折纯,按标示量100%?#35835;?#21363;可。当“已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低”时,可按2015年版《中国药典》(四部)的规定执?#26657;骸?#29983;产时可适当增加?#35835;?#37327;,?#21592;?#35777;在?#34892;?#26399;内含量能符合规定”。具体 “?#35835;?#37327;”增加多少,须经过验证。
    为确保同一批产品质量和特性的均一性,新版GMP明确提出了建立划分产品生产批次的操作规程的具体要求(见第一百八十五条),旨在通过文件进一步明确“批”的概念。
    新版GMP第三百一十二条明确规定了“口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批;口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最后混?#31995;?#33647;液所生产的均质产品为一批”。
    如果不可避免地出现了多个小批混合成“大批”的情况,则必须经过验证,能提供出证实“大批”能够达到质量均一的证明资料。
    若出现 ?#25226;?#25209;”存在的情况(如一批无菌产品需多个灭菌柜灭菌),要按产品特性要求对?#25226;?#25209;”进行管理(如每个灭菌柜进行灭菌的产品划定为一个亚批,并按亚批进行取样与检验),以确保亚批质量均一、整体质量可追溯。
    另外,依据“法不禁即可为”的原则,配制液体制剂用同一配液罐配制的产品,供两台(或多台)灌装机分别生产不同规格的产品也应该是可以的,但应按灌装机分别制定生产批号,能?#29615;?#27490;混淆,保证批号能追溯到配液罐的生产信息,满足质量可追溯的要求。
    为了确保每批产品具?#22411;?#19968;性质和质量,新版GMP第一百八十六条要求?#21644;?#36807;建立《产品(含中间产品/中间体)批号编制操作规程》来明确批号(包括亚批)编制原则,?#21592;?#35777;产品唯一性和可追溯性。通过建立《产品(含中间产品与成品)生产日期编制操作规程》明确生产日期确定的原则(生产日期的设置不能迟于产品成型或灌装/封前经最后混?#31995;?#25805;作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期),从而合理确定?#34892;?#26399;,防止变相延长?#34892;?#26399;的行为,确保产品在?#34892;?#26399;内的质量安全。
    新版GMP提出了对每批产品检查产量和物料平衡的规定,要在设定的限度内确保物料平衡。如果有差异,就要查清原因,以排除质量风险(见第一百八十七条)。
    物料平衡是所有可见产出与投入的比值,它是一个质量指标。设置物料平衡是为了更好地发现生产过程中出现的异常,可以?#34892;?#22320;防止物料、不合格品、包材的误用与非正常流失。目的是防止混淆或差错风险,是质量控制与监管的?#34892;?#25163;段。
    ?#31456;剩?#20063;俗称成品率)是合格产品与投入的比值。它是一个经济指标。?#31456;?#35745;算是为控制生产成本。
    物料平衡和?#31456;?#30340;计算差异,在于物料平衡包括了可收集的废品及生产过程、成品取样的数?#24247;齲?#33021;够准确的?#20174;?#29289;料使用情况和去向。?#31456;?#30001;于受计算方?#20581;?#35774;备装备水?#20581;?#29983;产管理水?#20581;?#29983;产作业方式不同的干扰,难以发现可能出现的混淆和差错。
    物料平衡限度必须列入工?#23637;?#31243;/批生产记录中,其计算应规定合理的限?#30830;?#22260;,限度应经工艺验证后确定,超出限度属于偏差范畴,需重点调查物料数?#24247;?#22810;少,包括领用的数量、称?#24247;?#20934;确性;生产称量过程是否有抛洒、残留、挥发,是否出现了其他产品(批号)混淆等问题。以确认是否影响药品的质量。还应及时填写差异或偏差处理记录、异常批评价记录、特殊处理记录或放行记录。
    新版GMP?#24247;?#20102;企业应合理安排生产操作,尽可能避免出现同一操作间同时生产不同品种和不同规格产品的情况,以防止不同品种间发生交叉污染以及同品种不同规格产品发生混淆(见第一百八十八条)。
    新版GMP第一百八十九条针对质量风险,提出了在生产过程中的每一阶段都应注意预防产品及物料受到微生物的污染。
    在具体实施中,可以通过文件对生产环?#22330;?#35774;备、器具等的清洁、消毒或灭菌程序进行明确规定并严格执行。同时,在生产过程中采取有针对性的避免微生物污染的措施。对药品直接暴露的生产操作要注意物料或产品的防护,禁止现场操作人员频繁的非工作活动等。
    总之,从进入生产区的人员、生产环?#22330;?#35774;施设备与器具、物?#31995;?#21508;个方面进行控制。
    新版GMP对“在干燥物料或产品”提出了防止粉尘的产生和扩散的要求(见第一百九十条),尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产活动,必须采取?#34892;?#30340;针对?#28304;?#26045;。如在易产生尘埃的操作间安?#23433;?#23576;装置,或者空调回风采取全排方?#20581;?#29992;于高活性、高毒性或高致敏性物料或产品生产的功能间,空气?#25442;?#31995;统的气体排放还需经?#25442;?#22788;理。
    新版GMP第一百九十一条规定了对生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器、设备、操作间应通过“贴签”或以其他的方式进行标识,标明生产中的“产品或物料品名称、规格、批号及工序(如有必要)”。在该条中之所以突出?#24247;?#29992;“贴签”的方式,是因为?#31243;?#30340;标识不易脱落。
    为了防止生产过程中混淆和差错的产生,新版GMP第一百九十二条提出了容器、设备或设施的标识应清晰明了,要用颜色加以区分。并要求标识格式应参照文件管理的方法进行控制(标识的格式要经过批准),进一步规?#35835;?#23545;标识的管理。
    在药品生产中,一般将标识分为物料与产品状态标?#23613;?#35774;备状态标?#23613;?#25151;间状态标?#23613;?#28165;洁与清场状态标?#23613;?/span>
    其中,物料与产品状态标识悬挂于仓库、车间中间站或生产现场的物料或产品上。物料状态标识应写明“物料名称、物料代码、规格、批号、数量”等信息,产品状态标识应写明“所在的生产工序/仓库、产品名称、规格、批号、生产日期”等信息。物料与产品状态标识具体?#26657;?#24453;验(黄色)、合格(绿色)、不合格红色)三种。未请验或检验结果未出来的物料与产品悬挂?#25353;?#39564;”状态标识;检验合格后将 ?#25353;?#39564;”状态标识更换为“合格”状态标识;若检验不合格就将?#25353;?#39564;”状态标识更换为“不合格”状态标识。
    设备状态标识悬挂于每台设备上;设备状态改变时,及时更换状态标识。具体?#26657;和?#29992;(红色)、清洁待用(绿色)、运行中(绿色)、维修(黄色)四种。其中,“运行中状态标识”至少要写明“产品名称、规格、批号”。
    房间状态标识悬挂于每间操作间门上。具体?#26657;?#29983;产中(绿色)、待清场(黄色)、已清场(绿色)。其中,“生产中状态标识”只能悬?#33402;?#22312;生产的品种,不得把一天生产的各批“生产中状态标?#23613;?#21516;时悬?#20197;?#38376;上。已清场状态标识中至少要写明“清场日期、?#34892;?#26399;?#20445;?#24050;清场状态标志必须在经QA检查,确认清场合格后悬挂。当清场超过?#34892;?#26399;又不生产时,需将已清场状态标志更换为待清场状态标?#23613;?/span>
    清洁状态标识悬挂于设备和容器上。具体?#26657;?#24050;清洁/已灭菌(绿色)和待清洁/待灭菌(黄色)两种。其中,“已清洁/已灭菌状态标识”中至少要写明“器具或设备名称、清洁/灭菌日期、?#34892;?#26399;(需经验证确定)?#20445;?#24403;超过?#34892;?#26399;又不使用时,需将已清洁状态标志更换为待清洁状态标?#23613;?/span>
    在洁具间中用于清洁的工具一般不悬?#26131;?#24577;标识,以悬挂、摆放在洁具架上为已清洁,可以用于清洁卫生用?#29615;?#22312;洁具架下面的为未清洁的清洁用具。
    新版GMP还提出了对跨区域的产品输送管道和设备连接进行检查的要求。以确认连接的准确性,防止物料与产品在输送过程中因连接出现人为差错(见第一百九十三条)。其中,尤其需重点关注液体制剂生产的“配?#32856;?#20301;?#20445;?#30001;于有一台配液装备连接多个灌装装备的情况,特别要防范管道连接错误现象的发生。
    新版GMP第一百九十四条明确了每次生产结束后的清场要求、内容及再次生产前对上次清场情况的确认。
    清场检查包括生产操作开?#35760;?#28165;场检查和生产操作结束后清场检查。
    操作前是检查上次清场情况:是否有上次操作后的遗留物?#31995;齲?#24212;有生产前准备的检查记录),收回清场合格证(附到本次生产的批记录中)。
    操作后是检查本次操作完成后的清场结果:不能遗留本次操作的物?#31995;齲?#24182;出具本次清场合格证。
    清场应有清场记录。当在清场?#34892;?#26399;内?#24418;?#36827;行生产,则在下次生产前需要重新清场,批记录里应附上新的清场合格证。
    新版GMP特别?#24247;?#20102;企业首先应采取措施杜绝各种工艺偏离和操作偏差。万一生产程中出?#21046;?#24046;,应严格按照已建立的偏差处理操作规程执?#26657;?#35265;第一百九十五条)。必要时,质量管理部门应参与偏差调查处理,在偏差调查处理结果未出来之前或未证实偏差对产品质量没有影响之前,该批产品不能放行销售。
    新版GMP明确了“生产厂房仅限于经批准的人员出入?#20445;?#35265;第一百九十六条)。
    与98版相比,对生产区的人员出入扩大了限?#21697;?#22260;,由原来的区域限制(洁净室/区)扩大到整个生产厂房。
(二)防止生产过程中的污染和交叉污染
    为了控制生产过程中的质量风险,防止污染和交叉污染的发生,新版GMP第一百九十七条对不同?#25351;?#21306;域内生产不同品种的药品、生产方?#20581;?#31354;气洁净度级别、空气、操作人员恰当穿戴、设备清洁、生产系?#22330;?#29983;产和清洁过程中使用的器具、液体制剂的工序、半固体制剂以及栓剂的中间产品规定贮存期和贮存条件等十一个方面分别进行了阐述。
    在该条款(二)中提到的“阶段性生产方?#20581;保?#26377;别于连续性生产,其生产过程中存在?#22411;?#39039;的时间。
    在实际生产过程中,污染和交叉污染的危险主要来自于“人员操作、设备、物料、生产方法、生产环?#22330;?#20116;个环节。
    为了防止因人员导致的“污染和交叉污染?#20445;?#24212;对所有人员进行卫生方面的培训,增强防止污染和交叉污染的意识,严格按标准操作规程进行各项操作。同时,控制进入生产区(尤其是洁净区)人员数量,防止体表有伤口、?#21363;?#26579;病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。进入洁净区的人员严格执行更衣程序。员工操作时对于易产尘的物料要轻?#20204;?#25918;,尽量避免产生粉?#23613;?#22312;整个生产过程中要尽可能减少非生产操作的“活动?#20445;?#26356;不得随意?#25353;?#23703;”至其他区域。
    为了防止因设施设备导致的“污染和交叉污染?#20445;?#24212;基于满足预定用途并尽可能避免污染和交叉污染?#30446;?#34385;进行设备设计、选型、安装、改造和维护。设备的操作、清洁(必要时的消毒或灭菌)、严格按照经验证的标准操作规程进行。不?#24066;?#38543;意将生产设备搬到其它房间操作,防止设备成为污染源。
    为了防止因物?#31995;?#33268;的“污染和交叉污染?#20445;?#29289;?#31995;?#21462;样须在与生产同等洁净级别下进?#26657;?#21462;样后确保密封不会被污染。进入洁净区的物料要严格按?#23637;?#23450;的“?#25442;?#31243;序”进行处理。生产区或贮存区的物料与产品应做?#20581;按?#25918;?#34892;頡保?#25353;规定的贮藏条件和贮存期限存放。易产尘物?#31995;某?#37327;操作须在负压称量间进行。另外,对生产用制药用水质量要严格控制,当发现微生物污染达到警戒限?#21462;?#32416;偏限度时应当按?#23637;?#23450;及时处理。对于进行物料干燥时用到的热空气,以及胶囊填充、压片、数片及包衣等用到的压缩空气要进行过滤处理。
    为了防止因生产方法(操作文件)规定缺陷所导致“污染和交叉污染”的发生,必须按照新版GMP第一百四十九条的要求,“根据验证结果确认工?#23637;?#31243;和操作规程”。尤其是生产设备、器械与容器具的清洁操作规程,应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配?#21697;?#27861;、待清洁设备与器械及容器具的最长放置时限,以及已清洁设备与器械及容器具的最长保存时限,还有保护已清洁设备在使用前免受污染的方法。必须通过清洁验证证实按清洁操作规程执行清洁能够达到所要求的效果,并具有可重?#20013;浴?/span>
    为了防止因生产环境出现问题导致“污染和交叉污染”的发生,要采用?#34892;?#35774;施与措施保证非洁净区?#30446;?#27668;不得进入洁净区,低洁净级别区域?#30446;?#27668;不得进入高级别洁净区,产尘量大的操作间?#30446;?#27668;不得“外溢”。洁净级别较高的A、B级设置专门的房间或区域并采用单向气流保护操作面。洁净室内的设备尽可能安装在接近送风口处,产尘设备有吸尘装置。整个洁净区的表面要定期进行清洁与消?#23613;?#29983;产高活性、高毒性或高致敏性产品时,要使用专用和独立的厂房、设施和设备。
    总之,只要做?#28966;?#24207;衔接合理、生产区域专一、生产前检查细致、状态标志明确、设施设备清洁及时、人员操作规范、环境监测到位,基本可以?#34892;?#22320;控制“污染和交叉污染”。
    新版GMP第一百九十八条提出了对各种防止污染和交叉污染措施的效果定期进行检查和评估的要求,目的是确保措施的?#34892;?#24615;和适用性,促使企业不断自我完善。
定期检查的对象是针对“污染和交叉污染”采取的防护?#28304;?#26045;,评估可以针对监控规程、清洁规程、产品质量回顾分析、偏差处理的回顾分析、监测与检验结果的趋?#21697;?#26512;等进行。
    发现现有措施不能满足防止污染和交叉污染的要求时(如消毒方法不能杀灭新发现的微生物),要及时采取新的?#34892;?#25514;施并进行变更。另外,当发生重大变更(例如,工艺变更、关键设备变更等)后,也应该对防止污染和交叉污染的措施进行重新评价。
(三)生产操作
    为了防止混淆、差错、污染和交叉污染,新版GMP第一百九十九条对生产前检查做出了要求,明确了检查的内容:工作区没有任何与?#20061;?#29983;产无关的原辅料、遗留产品、标签或文件,设备已处于清洁待用状态。同时,还要核对物料/中间产品的名称、代码、批号、标识,以确保物料或中间产品使用正确且符合要求,防止出错。检查后要填写检查记录,检查记录应纳人批生产记录中管理。
    新版GMP还增加了对生产过程进行中间控制和必要的环境监测,并予以记录的要求(见第二百条)。
    在具体实施中,应针对特定的产品建立中间控制操作规程及洁净区环境日常监测操作规程,对中间控制和环境监测?#38382;?#21450;监测频次进行规定。通过验证确定具有代表性的,生产过程中污染风险最高的点作为环境监测点,制定中间控制和环境监测的警戒限和纠偏限(或称行动限),并归档保存中间控制和环境监测记录?#21592;?#35777;可追溯。
    为了避免本次生产所用的物料及所生产的产品混入下批生产中,以及防止生产环境的污染,新版GMP第二百零一条对每批产品的每一生产阶段完成后的清场做出了规定和要求,并明确了清场记录的内容(操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名),清场记录要纳入批生产记录中。
    清场属于生产工作的内容之一。因此,清场操作由生产操作人员完成。清场检查属于药品生产过程控制中的一部分,清场确认与生产前确认一般由经过培训与资格认定的生产部门人员(如工艺员、工段长或班组长)进行。当然,根据企业自身模式,由现场QA进行检查也可。但质量管理部门必须对清场检查人员的检查进行评价,并对检查结果的相关记录进行审核。
    药品生产的清场包括设备、容器清洗和现场清洁与淸理。采用不同的生产方式,其清场的内容有所不同。如采用连续生产方式的生产清场,在连续生产换批时,清场仅进行现场清理、设备外表面及环境的清洁,不必做设备内表面清?#30784;?#22914;果要换产品或生产到一?#38382;?#38388;后,清场不仅要做现场清理,而?#19968;?#35201;对设备进行清?#30784;?/span>
    对于采用连续生产方式的清场检查而言,换批生产时的检查,目的是检查上批物料、产品、文件的清理完成结果,检查合格后,方可转换为下批号产品生产。生产结束应及时清场,避免微生物的滋生或产品的降解。下批次生产前的清场检查,其目的是检查上批清场结果是否达到?#20061;?#29983;产过程的要求。不能把生产后的清场和生产前的清场确认混为一谈。
    第一百九十四条提到的“每次生产结束后应当进行清场”和第二百零一条谈到的“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场”中“每次”“每批”的表述没有本质的区别,都要求每个生产阶段的生产结束后必须清场。第一百九十四条讲的是生产后的清场要求和生产前的清场确?#31995;?#35201;求,第二百零一条主要是清场记录的具体要求。
    药品生产根据剂型、生产工艺要求、生产作业方式等不同,清场可采用单批次生产后清场或多批次连续生产后清场两种方?#20581;?/span>
    单批次生产的产品,在每次生产结束后需要把所有与物料接触过的设施表面、设备与容器具等进行彻底的整理与?#25442;?#21253;括把所有的模具和冲?#33539;疾?#19979;来清洁),将所有与上批相关的生产物料、文件等清离现场,使之符合下次生产的要求,即所谓的“大清场”。多批次连续生产的产品可以在批与批之间进行所谓的“小清场”即仅需将标识有上一批批号的产品、文件等与下批生产无关的物料进行清场。只有在换品种(或生产一?#38382;?#38388;后)把所有的模具和冲?#33539;?#25240;下来清洁,对设备外表面及环境进行清洁,即进行“大清场”。
(四)包?#23433;?#20316;
    在药品的生产与经营活动中,物料及药品的质量很大程度上依靠包装来维护。包装的破损、印刷和印色有关的问题、标签或药品?#24471;?#20070;有误等缺陷的出现,会引发严重的后果,甚至导致产品的召回。
    在新版GMP第二百零二条特别?#24247;?#20102;企业应重?#24433;安?#20316;中发生污染、交叉污染、混淆或差错的风险,对于降低风险的相关措施要在书面的包?#23433;?#20316;规程中加以规定。
根据包?#23433;?#20316;的特点,新版GMP第二百零三条?#22253;?#35013;前需检查的主要方面进行了明确,并要求有检查结果的记录。并且要求对领用包?#23433;?#26009;和待包装产品的正确性进行确认与核对(新版GMP第二百零四条)。
    在包?#23433;?#20316;前,应对前次包?#23433;?#20316;结束后的清场情况进行检查,确认包装场所、包装线、印刷机及其他设备已被清洁并处于待用状态,无上批遗留的产品、文件及无关物料,如实填写本次检查记录,与前次清场记录或副本一起纳入?#20061;?#25209;包装记录中。
    另外,还要(最好指定专人)核?#28304;?#21253;装产品和所用包?#23433;牧系?#21517;称、规格、数量、质量状态,其相关信息是否与工?#23637;?#31243;相符,?#21592;?#20813;差错和混淆。待包装产品、包?#23433;?#26009;领用单或交接单要纳入批包装记录中,要有发放人和领用人的签名。
    新版GMP还?#22253;安?#20316;场所或包装生产线提出了进行标识管理的要求(见新版GMP第二百零五条)。包装现场应有清晰、明确的标识,如果多条包装生产线同处一个包装场所时,应在每条生产线上悬挂标识,标明产品名称、规格、批号、批量、生产日期等相关信息,以防止混淆和差错。
    98版相比,新版GMP特别?#24247;?#20102;有多条包装线同时包装时的风险,要求企业应采取相应?#30446;?#21046;措施(见新版GMP第二百零六条)。
    一般情况下, 不?#24066;?#21516;一场所同时进行多条“内包装线?#20445;?#22914;颗粒剂分装)的生产。若有数条包装线同时包装生产时,应有物理隔离措施,防止人为差错的发生。
    如果“外包装间”有数条包装线同时生产时,应采取物理隔离或其他?#34892;?#25514;施(如包装前产品和物?#31995;?#26816;查、包装过程?#30446;?#21046;、状态标识、产品的密闭保护等),防止包?#23433;牧系?#35823;用和待包装产品发生污染、交叉污染和混淆?#30446;?#33021;。
    新版GMP?#24247;?#20102;待用内包装容器在分(灌)装前应保持清洁状态,以防止污染(见新版GMP第二百零七条)。这就要求,在进行产品分(灌)装前,应对用于分(灌)装的容器进行检查和确认,避免带入玻璃碎片、金属屑类污染物。并指出了未及时贴签产品存在混淆或贴错标签的风险,?#24247;?#21450;时贴签的重要性(见新版GMP第二百零八条)。
    包装过程中,应?#28304;?#29992;分(灌)装容器清洁情况进行抽查,最大程度降低产品污染风险。检查记录应纳入批包装记录中管理。
    在产品分(灌)装、封口后应及时贴签,否则应制定操作规程,对产品分(灌)装、封口后的保存条件及期限进行规定并严格执?#26657;?#38450;止产品贴签错误的发生。
    新版GMP第二百零九条对确保包装打印信息正确提出了要求,特别?#24247;?#20102;手工打印容易发生差错,应增加检查频次。这就需要对任何单?#26469;?#21360;或包装过程中的打印信息(产品批号、生产曰期、?#34892;?#26399;至)的格?#20581;?#20869;容正确性进行打印前的复核,并在打印过程中定期进行检查,检查记录应纳入批包装记录中管理,批包装记录中还应贴附打印样张。
    与卷筒式标签相比,使用切割式标签以及在包装线以外打印标签时更容易混淆,新版GMP提醒企业要采取专门防止混淆的措施(见第二百一十条)。因此,应对切割式标签的使用和单?#26469;?#21360;标签前进行确认;在包装过程中对切割式标签内容进行定期检查,检查记录应附在批包装记录中。
    为了确保在包装过程中采用的自动检测设备的运行可靠性,新版GMP新增了对其功能进行检查的要求,?#21592;?#35777;所打印包?#23433;牧系?#27491;确性与产品包装的完整性,防止混淆或差错(见第二百一十一条)。
    常见的自动检测设备?#26657;?#30005;子读码机(如印刷包?#23433;?#26009;条形码或特殊标记的识别)、标签计数器、标签缺失检测装置、漏片检测装置、在线称重检测装置、包装缺盒检测装置等。
    在操作前,要对电子读码机、标签计数器或其他装置进行检查,确认其功能能够满足生产要求。在操作过程中,应定期对电子读码机、标签计数器或其他装置进行确认或校准(必要时),保证其处于适用状态。所进行的确认或校准要有相应的检查记录, 并能通过批生产记录进行追溯。
    新版GMP第二百一十二条提出了要?#22253;安?#26009;上印刷或模压进行质量控制,要求包?#23433;?#26009;上印刷或模压的内容应清晰、不褪色、不易擦去),确保产品信息的完整性和可追溯性。这就需要在相关文件中明确规定包?#23433;?#26009;材质、印刷或模压方式及内容(与注册批准的一致);在包?#23433;?#26009;入厂时,按操作规程和标准样品对其进行确认,杜绝劣质包?#23433;?#26009;入库,流入生产环节?#30446;?#33021;;严格控制印字油墨的质量,对影响印刷质?#24247;?#24050;磨损模板及时更换。
    根据包?#23433;?#20316;特有的质量风险,新版GMP第二百一十三条提出了在包装期间,对产品中间控制检查的项目及要求。特别?#24247;?#20102;从包装生产线取走的检查样品不再返还,以防止产品混淆或污染。
    企业应在包装过程检查规程中明确规定检查频次和具体检查内容。
    包装过程检查记录的项目至少包括:包装外观、包装完整性、产品和包?#23433;?#26009;符合性、打印内容正确性和在线监控装置的功能是否正常等。检查记录应纳人批包装记录中管理,批包装记录中应贴?#25509;?#26377;批号的标签、?#24471;?#20070;、产品合格证等。
    由于包装过程检查多为“目检?#20445;?#20381;据新版GMP第五十六条有关中间控制区域的设定原则,宜在包装生产线现场设置中间控制检测台(?#21592;?#20813;样品离开“包装生产线?#20445;?#36827;行现场取样检查,对检测样品确认质量合格后可以放回生产线,否则,不得将检查样品“返还”。
    新版GMP针对产品的重新包装增加了控制要求。特别?#24247;?#21482;有出现异常情况时,经过专门检查、调查,并由受权人员批准后,方可进行重新包装,并且要有详细记录(见第二百一十四条)。
    企业必须?#22253;?#35013;过程中的异常情况进行调査,相关记录应纳入批包装记录中管理。应当建立重新包?#23433;?#20316;规程,在重新包装前,须对欲重新包装的产品进行必要的调查和质量评估,形成重新包装异常调查报告,经过质量管理部门批准后方可进行重新包装;并明确重新包装的条件及过程。
    ?#22253;?#35013;产品进行物料平衡检查是及时发现包装过程中发生的差错或混淆的重要手段。新版GMP第二百一十五条?#24247;?#20102;当物料平衡结果超出限度规定(如外包岗位物料平衡结果不为100%) 时,须采用趋?#21697;?#26512;或其它适宜的方法判断待包装产品、印刷包?#23433;?#26009;以及成品数?#24247;?#24322;常是否为显著差异。如果是的?#22467;?#24212;进行偏差调查,偏差调查结束后对产品质量进行评估, 未经质量管理部门评估或未得到合理解释的成品不得放行。
    新版GMP第二百一十六条?#22253;?#35013;结束后,如何处理剩余包?#23433;?#26009;做出明确的规定。
    企业需建立已打印批号的剩余包?#23433;?#26009;销毁操作规程,在文件中对销毁方?#20581;?#38144;毁地点及责任人进行明确规定。并且须设计销毁记录,内容至少应包括包?#23433;?#26009;名称、数量、批号(产品批号)、销毁人、复核人。
    包装结束后,要及时对剩余包?#23433;?#26009;进行销毁或退库,杜绝造成下一批包?#23433;?#20316;发生差错?#30446;?#33021;。因此,有必要建立包?#23433;?#26009;退库操作规程,在文件中?#22253;安牧系?#36864;库过程进行规定。并且要有明确的退库记录,内容至少包括?#21644;?#24211;包?#23433;?#26009;名称、数量、交付人、接收人。
    销毁或退库过程记录宜纳入批记录中管理。
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